COVID-19 : et si la piste de l’hydroxycholoroquine était bonne ?

COVID-19 : et si la piste de l’hydroxycholoroquine était bonne ?

Aude Lecrubier

17 mars 2020

 

Marseille, France— L’hydroxychloroquine (Plaquenil® et Gé.), médicament utilisé contre les maladies rhumatismales et le paludisme, est-il un traitement incontournable du Covid-19 ?

Cette hypothèse, plébiscitée par certains, avec en poupe le Pr Didier Raoult de l’IHU Méditerranée Infection à Marseille, décriée par d’autres éminents infectiologues et qualifiée de fake news, il y a peu par le ministère de la santé,  refait aujourd’hui surface avec la présentation sur YouTube par le Pr Raoult, des résultats positifs d’un essai non randomisé, réalisé en ouvert, sur 24 patients.  

Pour rappel, des résultats encourageants ont été obtenus in vitro par une équipe chinoise et publiés le 9 mars ^[1]. Mais, ces données ont été jugées insuffisantes, par la communauté des infectiologues, pour recommander la molécule comme traitement.

D’ailleurs, la chloroquine ne figure même pas parmi les quatre traitements étudiés dans le cadre de l’essai clinique européen piloté par l’Inserm qui vient d’être lancé, comprenant 3 200 patients sévères, hospitalisés, dont 800 français.

Les traitements retenus dans l’essai sont :

-l’oxygénation, la ventilation … (traitement classique) ;

-le remdesivir (traitement contre Ebola, Gilead) ;

-Le Kaletra (anti-VIH, AbbVie) ;

-le Kaletra + interferon (Merck).

La chloroquine a été écartée, en raison des risques d’interactions avec d’autres médicaments sur des malades souffrant souvent d’autres pathologies et des possibles effets secondaires sur des patients en réanimation.

L’essai marseillais

Selon le site d’enregistrement européen des essais cliniques, l’essai marseillais a été accepté le 5 mars par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). Il pouvait concerner jusqu’à 25 patients Covid positifs : cinq âgés de 12 à 17 ans, dix âgés de 18 à 64 ans et dix autres de plus de 65 ans.

De ce que l’on en sait aujourd’hui, les données n’étant pas publiées, et donc à interpréter avec prudence, l’essai non randomisé, réalisé en ouvert, montre une forte négativation du portage viral avec l’hydroxychloroquine. 

Après 6 jours, le pourcentage de patients positifs au Covid-19 ayant reçu de l’hydroxychloroquine est passé à 25 % versus 90% pour ceux qui n’avaient pas reçu de traitement (un groupe de patients atteints du  Covid-19, non traités, venant de Nice et d’Avignon).

En outre, la comparaison des patients non traités, recevant du Plaquénil ou une association de Plaquénil et de l’antibiotique azithromycine montre : « une baisse spectaculaire du nombre de cas positifs », avec l’association Plaquenil et azithromycine, selon les mots du Pr Raoult.

A 6 jours, avec l’association du Plaquénil et de l’antibiotique, le pourcentage de cas encore porteurs du SRAS-CoV-2 ne serait plus que de 5%.

L’azithromycine a été ajoutée parce qu’elle a montré son efficacité sur les complications des pneumopathies bactériennes mais aussi parce qu’elle s’est montré efficace en laboratoire contre un grand nombre de virus,  explique l’infectiologue.

« Tous les gens qui sont décédés du Covid-19 étaient encore porteurs du coronavirus. Ne plus avoir le virus change le pronostic », assure le Pr Raoult.

Les résultats, plus détaillés, de cet essai, ont été envoyés pour publication à l’International Journal of Antimicrobial Agents.

La communauté des infectiologues en ébullition

L’annonce des résultats positifs de ce petit essai a suscité des réactions très partagées chez les médecins.

Prudent, le Pr Gilles Pialoux (infectiologue à l’hôpital Tenon) a commenté pour Medscape édition française : « L’idée est intéressante mais il faut faire des essais randomisés, contrôlés, de grande taille. On ne doit pas communiquer ce type d’information sur YouTube, ce n’est pas sérieux. Pour rappel, cette molécule n’a pas été retenue dans l’essai de l’Inserm parce qu’il y a des pistes plus intéressantes, comme le remdesivir ou le Kaletra. Il faut faire attention à ne pas reproduire l’histoire de la ciclosporine dans le VIH ».

De son côté, le Pr Christian Perronne (Hôpital de Garches) est plus enthousiaste : « Je crois beaucoup à l’hydroxychloroquine. C’est un médicament que je trouve plutôt fascinant, que l’on utilise depuis des décennies. Il y a eu les résultats positifs d’une étude in vitro et une étude chinoise préliminaire sur 100 patients qui montre que l’hydroxychloroquine réduit la charge virale, que les symptômes durent moins longtemps, qu’ils sont moins forts ^[2]. Cela pourrait réduire le portage, je trouve que c’est intéressant d’un point de vue épidémiologique. Je pense que d’un point de vue éthique, on devrait le proposer à tous les patients qui ont des formes sévères, hospitalisés, sous surveillance, en traitement court, en faisant attention aux interactions médicamenteuses, notamment avec les médicaments qui allongent le QT. Après, en termes d’effets secondaires, à des doses élevées, il est possible que des patients ressentent des douleurs ou de la fièvre, mais il semble que le traitement soit efficace à des doses moins élevées selon des données chinoises. De toute façon, les effets secondaires de cette molécule ne sont pas dangereux ».

Concernant, les effets secondaires, le Pr Thomas Papo (Médecine Interne

Hôpital Bichat, Université de Paris) a  confirmé par email : « l’hydroxychloroquine (Plaquenil qui n’est pas la chloroquine), vantée par Didier Raoult comme anti-viral, est utilisée depuis des décennies chez des dizaines de milliers de patients pendant des durées de plusieurs dizaines d’années donc avec un gros recul et beaucoup de données ; ce médicament est remarquablement toléré et on le donne chez tous les patients atteints de lupus (par exemple) y compris chez la femme enceinte. Sa complication principale (toxicité pour la rétine) est rare et ne survient qu’après 5 ans d’utilisation en continu ».

L’hydroxychloroquine testée dans d’autres hôpitaux

A l’issue du Conseil des ministres de ce mardi, Sibeth Ndiaye, la porte-parole du gouvernement, est revenue sur ces résultats publiés par le Pr Raoult. « Nous avons des débuts prometteurs pour l’essai clinique réalisé à Marseille, nous l’étendons parce que la discipline scientifique veut qu’une expérience, pour être valide, soit dupliquée plusieurs fois pour pouvoir dire qu’elle marche ou qu’elle ne marche pas », a-t-elle prévenu. D’autres tests seront réalisés à l’hôpital de Lille pour conforter, ou pas, les résultats du Pr Raoult.

Notons que la chloroquine est actuellement testée dans de nombreux essais cliniques en Chine et ailleurs et que certains en France ont aussi décidé de la proposer suite aux résultats du Pr Raoult.

C’est le cas du Dr Alexandre Bleibtreu, spécialiste en médecine interne à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière, d’abord peu convaincu par les données obtenues in vitro, il a changé d’avis après avoir eu connaissances des résultats de l’essai mené par Didier Raoult.

Contacté par CheckNews, le service de journalisme à la demande de Libération , il explique que la molécule est désormais utilisée sur presque tous les patients hospitalisés dans son service (une cinquantaine), sauf ceux qui refusent ou ont des contre-indications. «J’ai eu vent de résultats qui m’ont fait changer d’avis. On s’est calqué sur le protocole marseillais, il y a sûrement d’autres équipes qui l’utilisent. Ce n’est pas le traitement qui paraît le plus évident, il marchait in vitro mais on n’avait pas de données in vivo. L’objectif, ce n’est pas d’avoir raison mais que nos patients aillent mieux. Aucun traitement n’est magique, la publication des résultats lèvera des interrogations mais entre ne rien faire et repositionner des molécules en fonction des effets secondaires, des interactions etc., on essaye des choses au fur et à mesure.»

Hydroxychloroquine : quels possibles mécanismes d’action ?

In vitro, la chloroquine a une activité antivirale directe. Elle empêche le cycle viral de s’effectuer normalement, en modifiant le pH. Il s’agit d’une base faible connue pour élever le pH des organites intracellulaires acides, tels que les endosomes / lysosomes, essentiels à la fusion membranaire. L’hydroxychloroquine (comme la chlorroquine) bloque le transport du SRAS-CoV-2 des endosomes aux endolysosomes, ce qui semble être une exigence pour libérer le génome viral comme dans le cas du SRAS-CoV7.

« Étant donné que l'acidification est cruciale pour la maturation et la fonction des endosomes, nous supposons que la maturation des endosomes pourrait être bloquée aux stades intermédiaires de l'endocytose, entraînant l'échec du transport ultérieur des virions vers le site de libération ultime », écrivent des scientifiques chinois dans une étude publiée le 18 mars dans la revue Cell Discovery (Nature).

Parallèlement, il a été montré qu’une concentration élevée de cytokines a été détectée dans le plasma de patients gravement malades infectés par le SRAS-CoV-2, ce qui suggère qu’un choc cytokinique serait associé à la gravité de la maladie, indiquent Lui J. et coll.

Or, « outre son activité antivirale directe, l’hydroxychloroquine est un agent anti-inflammatoire sûr et efficace qui a été largement utilisé dans les maladies auto-immunes et peut réduire considérablement la production de cytokines et, en particulier, de facteurs pro-inflammatoires. Par conséquent, chez les patients COVID-19, l'hydroxychloroquine pourrait également contribuer à atténuer la réponse inflammatoire », notent les scientifiques.

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